骨不连的发病原因多样，骨折部位、损伤情况、患者基础疾病情况、不良生活习惯、口服药物等都会影响骨折愈合时间。目前临床没有治疗骨不连的特效药物，并且骨不连的治疗具有疗效不一、治疗周期长、治疗费用高昂的特点，临床医师往往需要采取多种治疗手段才能达到治疗目的。目前骨不连的治疗方法主要有中医药治疗、物理治疗、生物组织工程技术、骨移植、更换内固定、外固定架等，但采取何种治疗方式尚未达成统一意见，笔者就骨不连的成因及治疗进展作一综述，报道如下。

骨不连的成因

骨折和损伤相关因素    骨不连发生与患者受伤时损伤能量的高低、骨折部位、骨折类型、骨折粉碎程度、骨质丢失情况及感染等密切相关。局部软组织及骨骼在受到高能量撞击后其损伤程度较重，病情较为复杂，骨不连的发生率大大增加。临床上常见四肢粉碎性骨折多由高能量损伤导致，该类患者表现为局部软组织、血管神经的严重损伤、骨折粉碎程度较大、骨折类型复杂，骨不连的发生概率较高。由于不同骨折部位的解剖结构，力学环境及血供情况等存在很大差异，如股骨颈骨折，手舟骨骨折，距骨骨折等发生骨不连的概率较其他部位则大大增加。即使是同一骨骼，不同节段发生骨折，其骨不连发生率也会存在差异，如胫骨中下段由于软组织覆盖较少，血运较差，骨折后出现骨不连的概率明显高于上段。

患者自身相关因素     影响骨不连的患者自身因素主要包括年龄、性别、营养状况、糖尿病、抽烟、血液供应不足、维生素D缺乏症、肾功能不全、药物（类固醇、非甾体抗炎药、阿片类药物等）等。Manon等的研究表明吸烟和糖尿病是骨不连发生的高危因素。随着全球肥胖症及饮食失调的发生率逐年上升，体重指数不良及严重骨折的患者也逐渐增多，同时带来的骨折后并发症增多。随着年龄的增长，尤其是女性绝经后，人体骨质流失开始增加，逐渐出现骨质疏松症，骨质疏松性骨折后，成骨细胞与破骨细胞调节骨稳态的能力失去平衡，骨折愈合能力较差，骨不连的发生的概率增加，而研究表明在使用特立帕肽、甲状旁腺激素改善骨质疏松可降低骨不连的发生率。

手术相关因素     相较于非手术治疗，骨折采用手术治疗是骨不连发生的危险因素，尤其是在切开复位内固定手术中，手术治疗对局部软组织、骨折端血运均有损伤，不恰当的手术入路、软组织及血运保护意识不强、术中操作不当则会进一步加重软组织损伤及血供情况，从而影响骨折端愈合，导致骨不连的发生。术中骨折端复位不良，内固定选择不恰当等导致骨折端生物力学稳定性欠佳，从而无法提供骨折愈合所需的良好生物学环境，导致骨痂形成及钙化障碍、骨改建塑形异常等，进而出现骨不连。手术时间对于骨不连的发生也起着关键作用，手术时间过长，骨折端显露在空气中导致感染概率增加，而感染的发生会增加骨不连的发生概率。此外，过早或者不恰当的功能康复训练也会导致不连的发生。

物理治疗

低强度脉冲式超声波（LI⁃PUS）    LIPUS是一种以声压压力波的形式将机械能传播到生物组织中，从而对局部产生压力作用，进而促进骨痂生长。LIPUS是一种安全和非侵入性的治疗，因为其使用一个低强度的机械能，从而不会导致组织损伤。LIPUS在骨折的愈合过程的血肿炎症机化、骨痂形成期、骨痂重塑期均起到促进血管生成、促进软骨和骨形成的作用，从而对骨折愈合发挥正向影响作用，LIPUS还可以通过改善机体微环境促成骨及成软骨方向分化的能力。临床上已将其作为治疗新鲜骨折、骨延迟愈合及骨不连常用的辅助手段，美国食品药品监督管理局于1994年开始批准在治疗新鲜骨折中使用LIPUS，于2000年批准LI⁃PUS用于治疗骨不连。循证医学证据表明LIPUS对骨折后3~6个月内出现的骨不连的治疗效果最佳。

体外冲击波治疗（ES⁃WT）      Valchanou等首次在骨不连治疗过程中使用ESWT，随着临床疗效的凸显，越来越多的人开始使用该项技术治疗骨不连，并对其机理进行了深入研究，使人们对ESWT的认知逐渐得到提高。ESWT治疗骨不连主要通过震动和高速运动使治疗位点周围介质压缩并聚集能量，从而产生具有力学特性的声波，产生局部压力，同时冲击波还能产生空化效应，两者同时作用于骨折端可导致断端重新出现新鲜的微骨折，碎骨屑不断填充至断端，进而改善局部血液循环，再通硬化的骨髓腔，局部微骨折后产生的新鲜血肿为骨不连愈合创造了良好的生物学环境。研究表明ESWT可促进血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达，促进骨痂生成，提高骨折愈合率。

高压氧疗法（HBOT）     HBOT是指在高压氧舱中将患者置于高于一个大气压环境中吸收纯氧进行治疗的方法。该技术已用于治疗多种疾病，包括骨延迟愈合、骨不连。高压氧治疗可促进血管生成，这已被证明是改善骨骼再生的关键因素，血管生成增加后将进一步刺激成骨细胞，增强生物矿化，增加结节形成，钙沉积和碱性磷酸酶活性，从而为增强骨再生提供细胞生物学层面证据。赵子星等发现高压氧能够改善骨不连断端局部血氧状况，改善局部微循环，提高组织代谢能力，促进组织修复。

电刺激疗法     电刺激已经被证实具有促进骨痂生长，在骨不连治疗过程中具有很好的临床疗效。目前临床上使用的电刺激疗法主要有恒定直流电刺激、电磁场、脉冲电流及电容耦合电刺激等，这些方法产生的微电流可以刺激细胞分化，改善局部血液循环，并能加速钙盐的沉积，从而加速骨组织钙化，促进骨痂生长，提高骨折愈合能力。尽管电刺激疗法对骨延迟愈合和骨不连具有非常积极的作用，但其潜在的作用机尚不明确。Ehnert等研究表明低频脉冲电磁场可能通过激活ERK1/2信号通路提高成骨细胞活性和成熟度，促进骨痂生长。Qiu等研究表明脉冲电磁场可以通过控制感染和诱导骨形成来辅助治疗感染性骨不连。

生物组织工程技术

骨髓间充质干细胞（BMSC）     随着干细胞基础研究的深入及临床应用的推广，越来越多骨科医师使用BMSC进行骨不连的干预治疗。临床上将BMSC注入至骨不连断端可以有效促进骨痂生长，改善患者症状，提高治疗效果，从根本上提供一条潜在有效的骨不连治疗方案。BMSC对骨骼再生的生长，分化和修复作用显著，赵震宇等研究表明局部注射成骨诱导后的骨髓间充质干细胞促进萎缩性骨不连修复。自体BMSC具有创伤小、取材方便、无免疫排斥反应等优势，且费用较低，在临床治疗骨不连过程中，在其他治疗方式基础上联合BMSC局部注射是一种值得推广的方法。

骨形态发生蛋白（BMP）    BMP家族是TGFβ超家族的最大子家族，也是骨骼发育中最有效的生长因子，这使其成为骨再生中最受欢迎的细胞因子之一，目前在临床上应用于骨不连治疗过程中效果比较明显的以BMP-2与BMP-7为主，两者可有效促进损伤内的成骨作用。从凯等通过对BMP-2与BMP-7在骨不连中的治疗效果评价进行综述分析得出两者均可有效促进骨不连愈合，改善患者症状，提高治疗效果，但BMP-2的效果优于BMP-7，尤其是在感染性骨不连的治疗中疗效更优。

富血小板血浆（PRP）      PRP是通过离心大量患者自身血液而产生的血小板浓度升高的自体血浆制剂。PRP含多种细胞生长因子，这些因子包括但不限于血小板衍生生长因子（PDGF），转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF），其可促进骨髓间充质干细胞增殖，已被用于骨不连的治疗。姜苗苗等通过临床研究表明采用PRP联合体外冲击波能有效促进骨折愈合，促进骨不连患者的病情恢复，同时并发症较少，两者联合治疗效果优于单纯采用体外冲击波治疗。通过体外和体内实验研究均表明PRP具有刺激骨折愈合的能力，但其临床使用的最佳方法仍不清楚，尚未确定以活性形式递送生长因子的最佳方法。

组织工程支架     组织工程支架为骨延迟愈合、骨不连及骨缺损修复提供了一种新的方向和希望，尤其是随着3D打印支架的不断发展进步，它将成为提供修复或替换受损骨组织最有前途的治疗技术。在骨组织工程治疗骨不连过程中，自体细胞与骨传导支架结合在一起并植入到骨缺损中，可以有效提高治疗效果，而且种越来越多的生物材料为移植的细胞提供了合适的三维环境，并具有很高的血管生成能力和成骨潜力，甚至有些复合支架在保证良好的生物相容性之外，还具有抗菌作用，如鱼精蛋白负载的羟基磷灰石。Liu等通过丝素蛋白/羟基磷灰石支架与超小超顺磁性氧化铁纳米粒子结合，有利于细胞黏附和生长，并通过增加碱性磷酸酶活性水平和促进成骨细胞基因表达来促进成骨。

手术治疗

虽然非手术治疗的方法众多，但有时候无法解决感染、内固定失效、骨质缺损、局部短缩、畸形等影响骨折愈合的因素，此时手术治疗是主要且有效的方法，可以尽早恢复患者的肢体功能。目前治疗方式主要有骨移植、髓内钉动力化、更换内固定、外固定架固定术以及各方法的联合应用。

骨移植    骨移植是骨不连治疗中比较常用的治疗方法，而且疗效显著。根据移植骨材料来源分为自体骨，同种异体骨、人工骨、带血管蒂骨瓣和骨膜瓣移植等。其中自体骨具有很好地组织相容性，无组织免疫排斥反应及疾病传播的风险，移植自体骨可达到骨传导、骨诱导和骨生成的功效，因此其被认为是治疗骨缺损和骨折修复的金标准，其在骨愈合过程中表现出非常好的治疗效果。骨不连断端植骨可起到骨传导作用，提高骨髓干细胞成骨分化能力，从而促进骨折愈合。刘琼等通过自体骨移植对128例骨不连患者进行治疗，研究结果显示其临床优良率达到92.2%。但自体骨移植也存在一定的缺点如供体部位存在病变、供应有限、手术带来的创伤与疼痛等。尽管同种异体和异种异体移植可以克服自体骨移植的缺点，但可能引起疾病潜在传播和免疫排斥等其他问题。临床上骨移植治疗常与其他治疗方式联合应用，单纯骨移植治疗骨不连仅适用于骨不连断端力学稳定，骨质缺损量较小的患者。

髓内钉动力化     髓内钉固定具有创伤小、对骨折端局部血运破坏较小、临床愈合率较高等优点，故被认为是四肢长干骨骨折的首选内固定方式。虽然髓内钉固定方式的优点较多，但仍有少数患者出现骨延迟愈合或者骨不连，其原因可能是由于静力锁钉导致的应力遮挡导致。临床研究表明髓内钉动力化应在骨折术后6个月内进行，一般建议在6~18周进行，骨折超过6个月以上的患者行髓内钉动力化疗效欠佳。髓内钉动力化可使骨折端在人体负重时通过轴向应力作用下，诱发骨折端新骨形成，促进骨折愈合，且手术操作简单，创伤较小，无需住院，是长干骨骨延迟愈合或骨不连治疗的有效方式。

更换内固定     对于骨折内固定术后导致的骨不连，如果断端力线尚可，内固定在位良好，只是表现为萎缩型骨不连，可通过单纯植骨或者非手术方法进行治疗。但由于骨折端力学稳定线较差而导致的肥大性骨不连，这种情况骨折端虽然有成骨活性，但是无法得到骨愈合所需的稳定环境，此类型骨不连则需要更换内固定物以促进骨折端愈合。目前髓内钉和钢板是目前常见的内固定更换方式，两者各有优缺点，需要根据具体情况进行选择。更换髓内钉具有创伤小、愈合率较高的优点，但存在力学稳定性不足、植骨不充分等缺点，更换钢板需要再次进行骨折端切开清理断端，对局部血运破坏较多，术后需卧床时间较长不利于肢体功能锻炼，骨折愈合时间较长，但其可获得稳定的力学性能。笔者认为对于胫骨骨折不愈合的患者，更换内固定应与第一次内固定方式一致，因为初次钢板内固定已经破坏了外骨膜，而髓内钉破坏内骨膜，若两次手术使用不一样的内固定方式则会使骨折断端的内外骨膜均受到损伤，进而影响骨折端的愈合。临床上单纯使用更换内固定的方式比较少，一般都会更换内固定的同时进行局部植骨、生物刺激疗法、物理疗法等配合使用。

外固定架固定    对于因骨折端软组织缺损、骨质缺损较大和局部感染等因素导致的骨不连，由于其治疗比较复杂，内固定治疗有时候很难达到治疗效果。尤其是对于局部软组织条件较差和感染者，外固定架是较为理想的治疗方案，该方案具有创伤小、断端应力分布均匀、无应力遮挡等优点。王虹舒等认为外固定架一期截骨短缩结合骨延长术可有效去除局部病灶，恢复股骨长度，是临床上治疗大段骨缺损的有效方法。Liu等认为表明在治疗由髓内钉固定引起的股骨感染性骨不连中，单侧外固定架连续压迫-牵引成骨术是一种有效的治疗方法，但需结合局部彻底清创和持续冲洗。

综上所述，骨不连临床治疗的难度较大，非手术治疗的效果欠佳，手术治疗往往是临床上比较常见的治疗方式。随着对骨不连发病机制及促进骨折愈合的研究逐渐深入，学术界普遍认为采用多种方法联合进行治疗才能达到最好的临床疗效。同时随着生物组织工程技术的治疗，骨不连的临床治疗选择也发生了很大的改变，未来根据每位患者进行个性化的治疗将大大提高骨不连的愈合率。